В центре сюжета — медицинская команда, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и вовремя оказать помощь. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Причиной стала поздно выявленная мышечная проблема в ноге. Как специалист, Хаус демонстрирует блестящие способности, однако в общении с теми, кого лечит, он часто проявляет холодность и даже резкость. По возможности он старается избегать прямых контактов с пациентами.
Собственные страдания, с которыми он постоянно борется, и трость в руке лишь усиливают впечатление от его колкого, порой язвительного характера. Со стороны его методы могут казаться лишёнными сочувствия. Несмотря на это, его профессиональный талант, уникальное мышление и почти безошибочная интуиция вызывают признание коллег. Будучи специалистом по инфекциям, он мастерски ставит сложные диагнозы, находя особое удовлетворение в решении медицинских головоломок, чтобы дать шанс на спасение. В идеальном мире Хаус предпочёл бы лечить людей, не покидая рабочего кабинета.